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高效、可放大的酰胺合成:通过贝叶斯优化实现连续流中甲酯的直接氨解

2026/1/20
药物

酰胺键是药品治疗碳电子层中常用见的结构的的之中,约66%的获选药品治疗中含此结构的的。传统化合并方案经常根据低廉的缩合实验试剂,电子层成本性较强,后清理步骤之一繁杂,且行成一大批化学物质垃圾物。发应期限一般 还要数天而且数天,变大时传质热传导减少分明。尤为在4级酰胺的合并中,氨源的使用的会存在操作步骤间题高、易以至于蛋白质水解副发应等间题。

传统合成痛点

传统合成


1、成本高且不环保

常应用DCC、HATU等缩合化学制剂,废品物多,资金性和情况和谐性不佳

2、氨源使用受限

气态氨使用有危险,水稀硫酸氨易会导致水解反应

3、反应效率低

无催化氧化前提条件下反映慢慢地,常需1-3天

4、放大生产困难

不间断釜式变小时混和与传热系数错误率的降低,卫生高风险持续上升

连续流工艺:精准、高效、可放大的解决方案

连续流合成

针对以上问题,近期发表于《Reaction Chemistry & Engineering》的一项研究,提出了一种无需外加催化剂、高效且绿色的连续流合成新策略,将反应时间从数天缩短至30分钟,并借助贝叶斯优化算法自动寻找最优反应条件。

该方案采用定制的高压高温连续流反应器(最高200℃、50 bar),具有以下特点:
可处理悬浮液,避免堵塞;
系统密闭且无“顶空”,提高了气态反应物(如氨气)的溶解与利用效率;
参数精确控制、反应条件均一,安全性高,易于直接放大。

沈氏节能微反应器

该工作方案分为个性的压力常温重复流发应器(至高200℃、50 bar),还具有下面的显著特点:
可处理悬浮液,避免堵塞;
系统密闭且无“顶空”,提高了气态反应物(如氨气)的溶解与利用效率;
参数精确控制、反应条件均一,安全性高,易于直接放大。

连续流合成方案

探索进一次依照贝叶斯改善神经网络算法来状态挑选,仅完成14组工作,便在溫度、日子、氨当量等多维参数表中肯定了最佳搭配。在139℃、20当量氨、等候日子30半小时的状态下,吡啶甲酸甲酯与甲醇氨的酰胺化反應转换成率达98%,核磁成品率70%,且无显然副终产物。

优化结果

效果验证:广泛的底物适用性


为考察学习该方式的共通性,探究团对对17种含杂环的甲酯底物完成了测试测试,覆盖吡啶、嘧啶、吡嗪、噻吩等比较常见药性团。然而取决于,许多底物在非最好能力下时需得到 中级至优质的成品率。组成部分底物在连续性流能力下的成品率显著要高于常用生产批号新工艺。

底物普适性

连续流 vs 传统釜式工艺

工艺对比

不同点于传统意义提炼路线,本计划享有下面的优缺点:

草绿色高效率的:不用加带崔化剂或缩合化学制剂,从根源上增多废料物;运行甲醇氨做氮源,不要淀粉水解副影响。
时候升星:高溫超高压因素升幅降速反应迟钝,将历时从数天缩小至分钟的英文级。
人身安全可调:操作系统封闭,无色谱限制出境,温差与压力值把控精度,越来越满足有关有风险化学药品或高压电能力的不起作用。
最易缩放:依据“数增缩放”稳定进行实验室建设中的安防系统与加工状况相一致,摆脱中断缩放的传质制热痛点,保证 低风险分析范围化加工。

该研究方案反映了接连流技术性与贝叶斯智能化调优相紧密结合在的办法建设中的能力,为快、深绿色的酰胺合成视频带来了新的办法,也为含带皮肤敏感官能团底物的有效率、比较稳定转换成开拓了了新基本思路。

沈氏节能微连续流撬装系统

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参考文献:React. Chem. Eng, 2025, *10*, 1887–1896
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